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浙江大學(xué)秦楠研究員、李蘭娟院士及法國農(nóng)業(yè)科學(xué)院Dusko Ehrlich教授在Nature雜志上撰文答同行學(xué)術(shù)質(zhì)疑，與弗吉尼亞州立聯(lián)邦大學(xué)及McGuire醫(yī)學(xué)中心的Jasmohan S. Bajaj及Patrick M. Gillevet教授之間展開了激烈的學(xué)術(shù)碰撞。爭論的焦點(diǎn)為去年7 月24 日，原作者在Nature上發(fā)表的"Alterations of the human gut microbiome in liver cirrhosis"一文，該研究通過定量宏基因組的方法揭示了腸道菌群與肝硬化的秘密，給全球醫(yī)學(xué)科技研究提供新思路。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)根據(jù)肝硬化疾病的嚴(yán)重程度將其分為代償患者(Compensated Patient， CP) 及失代償患者 (Decompensated， DP，是肝硬化非常嚴(yán)重或晚期的病人)。原Nature論文中對失代償患者的腸道菌群進(jìn)行了定量宏基因組檢測（實(shí)驗(yàn)組中存在65%的失代償患者，驗(yàn)證組中存在76%的失代償患者）。基于這種實(shí)驗(yàn)分組，Bajaj教授對"基于腸道菌群進(jìn)行肝硬化診斷方法"的可靠性提出了質(zhì)疑，而且，Bajaj教授認(rèn)為：對于失代償患者的診斷來說，臨床上一些簡單便宜的方法就能判斷，不需要通過復(fù)雜的定量宏基因組方法獲得標(biāo)記物（15 個(gè)高特異性和靈敏性的微生物基因）。

腸道菌群熱點(diǎn)問題在Nature上引起中外科學(xué)家激烈辯論

為了證明這種基于腸道菌群肝硬化診斷方法的可靠性，秦楠博士在代償性患者中進(jìn)行了檢驗(yàn)。這些代償性肝硬化病人里面沒有肝腹水和肝性腦病這些重癥肝硬化病人。在原Nature論文中，基于98個(gè)病人、83個(gè)健康人的數(shù)據(jù)，提出了利用了15個(gè)微生物標(biāo)記物（biomarkers）構(gòu)建一個(gè)醫(yī)學(xué)分類器的診斷方法，這個(gè)分類器可以很好的將實(shí)驗(yàn)組（discovery cohort，AUC=0.95）和驗(yàn)證組（validation cohort，AUC=0.94）中的病人和健康人區(qū)分出來。在秦楠博士的檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)中，這種方法對于代償性肝硬化病人（CP，數(shù)量有54或57個(gè)病人）分類效果依然很好，AUC達(dá)到了0.95。這表明盡管原實(shí)驗(yàn)樣品中包含很多DP樣品，但并不影響分類器的準(zhǔn)確性。

對于原文中宏基因組的分析結(jié)果，Bajaj教授也提出了自己的質(zhì)疑。Bajaj教授通過對meta數(shù)據(jù)的進(jìn)一步分析以及另外360個(gè)樣本的分析認(rèn)為CP與DP的腸道菌群間存在很大差異。原Nature論文通過基因標(biāo)記物的聚類分析共發(fā)現(xiàn)66個(gè)細(xì)菌基因簇（MGS），其中 28 種MGS與肝硬化密切相關(guān)， 38 種與健康人密切相關(guān)。Bajaj教授通過LEfSe對MGS聚類結(jié)果進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)17種MGS在CP和DP之間存在明顯差異，10種MGS在DP中富集，另7種MGS在CP中富集（圖1a）。另外，Bajaj教授收集了年齡相近的接近300例糞便樣品（45個(gè)健康人，年齡為54±3；171個(gè)代償患者，年齡為54±3，平均Child-Pugh評分為6；141個(gè)代償患者，年齡為55 ±2，平均Child-Pugh評分為9）進(jìn)行16S核糖體RNA基因焦磷酸測序（MTPS），結(jié)果發(fā)現(xiàn)CP與DP的腸道菌群間存在很大差異。

究竟CP與DP的腸道菌群之間的差異性有什么區(qū)別？能否通過微生物標(biāo)記物對健康人和肝硬化患者進(jìn)行區(qū)分？對此，秦楠博士及法國的合作者對兩組不同程度疾病的病人組中存在的MGS進(jìn)行了更深入的分析。

秦楠博士在這兩組不同嚴(yán)重程度的病人組中發(fā)現(xiàn)，有66個(gè)種在他們兩組中都有富集，另外有30個(gè)MGS在實(shí)驗(yàn)組（discovery cohort，CP n=45； DP n=54）中發(fā)現(xiàn)，不過其中有13個(gè)并沒有出現(xiàn)在之前的66個(gè)種里。并且可以利用這79個(gè)種（66+13=79）構(gòu)建更好的醫(yī)學(xué)分類器。重新通過14個(gè)MGS構(gòu)建了新的分類器，依然可以將失代償性肝硬化病人（DP）和代償性肝硬化病人（CP）在實(shí)驗(yàn)組（discovery cohort，CP n=45； DP n=54）以AUC=0.87較好地區(qū)分出來，在驗(yàn)證組（validation cohort，CP n=9； DP n=16）以AUC=0.84較好地區(qū)分出來。這些分析證實(shí)了之前Nature文章的發(fā)現(xiàn)，即腸道菌群的改變確實(shí)和疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。但它并沒有像Bajaj教授說的那樣菌群隨疾病的變化是突變式的，更有可能是漸進(jìn)式的。

另外，Bajaj教授也對影響腸道菌群的其它因素提出了疑問。他認(rèn)為，藥物和阻斷劑等會對檢測結(jié)果有重要影響，并懷疑在原文中發(fā)現(xiàn)的健康人和病人的菌群差異有可能是藥物和阻斷劑導(dǎo)致的。

但秦楠博士的進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)這個(gè)分類效果并不受藥物影響，在用藥組（數(shù)量有52個(gè)病人）和非用藥組（數(shù)量有71個(gè)病人），分類效果對應(yīng)的AUC也都達(dá)到了0.95，效果很好。對于β阻斷劑用者（數(shù)量11人）和沒有用β阻斷劑者（數(shù)量112人），AUC分別為0.95和0.96。對于使用PPI（數(shù)量70人）和不使用PPI者（數(shù)量53人），對應(yīng)的AUC分別為0.96和0.93。這些都說明原Nature論文中利用微生物標(biāo)記物構(gòu)建的分類器效果不受這些因素的影響，仍舊可以很好的將肝硬化病人和健康人區(qū)分開來，作者們認(rèn)為這是基于16S核糖體RNA基因測序所不能得到的信息。

Bajaj教授還提出了很多影響腸道菌群的因素，包括肝性腦病，感染以及飲食，認(rèn)為這些會很大干擾原Nature論文中的研究結(jié)果。

對此，秦楠博士及法國合作者在回文中解釋道：短期的營養(yǎng)改變（比如醫(yī)院飲食）一般對腸道微生物只有非常有限的影響，長期的飲食習(xí)慣對菌群才有更大的影響，但在選取的中國肝硬化患者和健康對照組中，這些都沒有明顯的不同。

秦楠博士表示，糖尿病患者已經(jīng)被排除在他們的選樣范圍之外。口腔菌群進(jìn)入腸道并沒有在先前Nature發(fā)表的T2D文章里報(bào)道過，雖然應(yīng)用定量宏基因組學(xué)技術(shù)他們很自然就能揭示它們存在。

總而言之，在"Decompensated cirrhosis and microbiome interpretation"一文中，秦楠博士及合作者對Bajaj教授的疑問進(jìn)行了堅(jiān)定的反駁。同時(shí)呼吁廣大研究人員，在菌群研究中，不能簡單的認(rèn)為菌群的改變僅僅是患病的"偶然因素"，忽視真實(shí)存在的與肝硬化疾病具有強(qiáng)關(guān)聯(lián)證據(jù)的腸道菌群的改變。秦楠博士認(rèn)為對于代償性肝硬化病人（CP）的檢測，基于腸道菌群進(jìn)行非創(chuàng)傷性醫(yī)學(xué)診斷手段，應(yīng)該逐漸代替具有損傷的舊式的診斷手段比如肝組織活檢。另外，相較于簡單的16S核糖體RNA測序，定量宏基因組的方法分辨率更高，可以從菌群及功能基因多方面研究疾病與腸道菌群之間的關(guān)系。

第一作者為浙大一院傳染病診治國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室及感染性疾病診治協(xié)同創(chuàng)新中心秦楠博士。通訊作者為浙大一院傳染病診治國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室及感染性疾病診治協(xié)同創(chuàng)新中心主任李蘭娟院士及法國農(nóng)業(yè)科學(xué)院Metagenopolis研究所主任S. Dusko Ehrlich 教授。

來源:生物谷